Warum das Diabetes-Medikament Mounjaro so gut zur Gewichtsreduktion wirkt

Das neueste beliebte Diabetes-Medikament Semaglutid – besser bekannt unter den Markennamen Ozempic, Wegovy und Rybelsus – erregt Aufmerksamkeit für seine Fähigkeit, sowohl den Blutzucker zu kontrollieren als auch Gewichtsverlust zu bewirken. Doch Ärzte und Patienten gehen davon aus, dass das stärkste dieser Medikamente noch auf uns warten wird, da die US-amerikanische Arzneimittelbehörde die Zulassung von Eli Lillys Medikament Tirzepatid (Markenname: Mounjaro) zur Gewichtsreduktion noch in diesem Jahr erwägt.

In von Lilly bei der FDA eingereichten Studien zeigte das Unternehmen, dass Mounjaro – das bereits zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen ist – bei Anwendern in der höchsten Dosis die Körpermasse um bis zu 15 % senken kann. Während Semaglutid auf ein Molekül, das Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1), abzielt, das an der Insulinsekretion beteiligt ist, ist Tirzepatid das erste, das auf zwei Moleküle abzielt: GLP-1 und das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP).

In einer neuen, in Nature Metabolism veröffentlichten Studie versuchte eine internationale Forschergruppe in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern von Eli Lilly und Novo Nordisk (dem Hersteller von Ozempic und Wegovy) zu verstehen, wie Tirzepatid seine starke Wirkung auf Blutzucker und Gewicht hervorruft. Das Team arbeitete sowohl mit Mäusen als auch mit Kulturen menschlicher Insulin produzierender Zellen aus der Bauchspeicheldrüse und führte eine Reihe von Experimenten durch, um die Treiber hinter den doppelten Wirkungen des Medikaments besser zu verstehen.

„Das historische Narrativ auf diesem Gebiet besagt, dass GIP dasselbe tut wie GLP-1, nur nicht so gut“, sagt Jonathan Campbell, außerordentlicher Professor für Medizin an der Duke University und leitender Autor der Studie. Forscher wissen, dass GLP-1 auf Zellen in der Bauchspeicheldrüse wirkt und die Produktion von Insulin anregt, das Glukose im Körper abbaut. Es wirkt auch auf das Verdauungssystem, indem es die an das Gehirn gesendeten Hungersignale unterdrückt und den Appetit zügelt. GIP hat ähnliche Wirkungen, ist aber im Allgemeinen nicht so stark.

Die Wissenschaftler erwarteten daher, dass Tirzepatid hauptsächlich durch die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren im Körper wirkt – und sie fragten sich, ob GIP irgendeine zusätzliche Wirkung haben würde. Da die Moleküle sehr ähnlich sind, würde die gezielte Behandlung beider Moleküle nicht unbedingt zu einem additiven Effekt führen. Stattdessen könnten die beiden Einheiten um die Bindung an dieselben Zellrezeptoren konkurrieren, „beide versuchen gleichzeitig, durch dieselbe Tür zu gehen“, sagt Campbell.

Doch zu ihrer Überraschung stellte das Team fest, dass Tirzepatid tatsächlich eine starke GIP-Reaktion auslöst. „GIP war unverzichtbar“, sagt Campbell. Tatsächlich fanden die Forscher in Experimenten mit von acht Freiwilligen gespendeten insulinproduzierenden Bauchspeicheldrüsenzellen heraus, dass das Medikament keinen Einfluss auf die Stimulierung der Insulinproduktion hatte, wenn GIP in diesen Zellen blockiert war und die Bindung des Arzneimittels an GIP-Rezeptoren verhindert wurde. Wenn die GIP-Rezeptoren nicht blockiert waren, produzierten die Zellen Insulin.

„Das war für uns überraschend und das Gegenteil von dem, was wir dachten“, sagt er.

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Der Grund könnte etwas mit den Unterschieden zwischen Mäusen und Menschen zu tun haben. Wissenschaftler verlassen sich stark auf Mausmodelle, um zu verstehen, wie Dinge wie GIP und GLP-1 in lebenden Organismen funktionieren, aber es stellt sich heraus, dass GIP-Rezeptoren in menschlichen Zellen anders sind. Während die genetischen Sequenzen für die GLP-1-Rezeptoren bei Mäusen und Menschen identisch sind, ist dies bei den Sequenzen für GIP-Rezeptoren bei beiden Arten nicht der Fall. Das ist ein Problem, denn der effizienteste Weg, die Funktionsweise von GIP zu verstehen, besteht darin, menschliche Versionen der Rezeptoren in Mäusen zu untersuchen. „Alle Daten, die Tirzepatid aus mechanistischer Sicht betrachten, wurden größtenteils in Mausmodellen durchgeführt“, sagt Campbell. „Deshalb hielten wir es für wichtig, dass Forscher wissen, dass es verwirrende Variablen gibt.“

Die Studien sind ein interessanter erster Schritt zur Beantwortung der Frage, ob die neueste Klasse von GLP-1-basierten Diabetes- und Gewichtsverlustmedikamenten in Kombination mit GIP-basierten Medikamenten wirksamer sein könnte. Weitere Studien wären erforderlich, um zu untersuchen, ob die gezielte Behandlung nicht nur eines, sondern mehrerer Prozesse, die an der Insulinproduktion und dem Gewicht beteiligt sind, wirksamer sein könnte. Wenn das der Fall wäre, dann „hätten Ärzte andere Instrumente, die ihnen mehr Optionen für die Behandlung von Menschen bieten“, sagt Campbell.

„Diese Studie zeigt, dass GIP für die Insulinsekretion, die eine wichtige biologische Wirkung bei der Glukosekontrolle darstellt, sehr, sehr wichtig zu sein scheint“, sagt er. Campbell nutzt diesen wissenschaftlichen Hinweis und hofft, auf diesen Erkenntnissen aufbauen zu können, indem er GLP-1 und GIP in einer größeren Anzahl menschlicher Zellproben untersucht. Und da die Freiwilligen in der aktuellen Studie zwar verschiedene BMIs aufwiesen, aber nicht an Diabetes litten, ist es seiner Meinung nach wichtig, auch Zellen von Menschen mit dieser Erkrankung einzubeziehen, um den effizientesten Weg zur Kontrolle von Blutzucker und Gewicht besser zu isolieren.

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